新型双-2,2,6,6-四甲基哌啶（bi-TMP）和双-四甲双环庚胺拮抗剂在神经性N（烟碱型）受体中能够介导尼古丁诱发的多巴胺释放过程

    本项研究通过一个线性亲脂性双亚甲基连接物（二位点型连接物）或一种经过特殊设计的空间构象限制性三活性位点结合物（位点所对应取代基分别位于苯环上的1,3,5号位点，本研究将其将称为三位点型连接物）将两个或三个四甲双环庚胺或2,2,6,6-四甲基哌啶（TMP）分子连接在一起以制备出一系列二叔胺和三叔胺类似物，并就这些化合物是否适用于作为由大鼠大脑纹状体释放的“由烟碱型乙酰胆碱受体（nAChR）介导，尼古丁诱发的”[3H]多巴胺的有效“拮抗剂”分别进行了评估。本研究结果显示，化合物7e、14b和16对尼古丁诱发的[3H]多巴胺释放具有较强的抑制作用（IC50=2.2、46和107 nM）。从本研究所构建类似物中获得的初步构效关系数据中可以看出，亚甲基连接物的长度对于二叔胺类似物系列而言具有很强的重要性。该等二叔胺类似物可为设计对纹状体中由烟碱型乙酰胆碱受体（nAChR）介导且由尼古丁诱发的多巴胺（其中，在有关戒烟疗法的研究中，该等多巴胺被人们视为一种潜在的靶向受体）具有强力抑制能力的药物配体提供一种新的策略。

    当前，吸烟已经成为威胁美国人健康的“头号杀手”，由其导致的患病人数以及死亡人数均在所有致病因素中位于首位。尽管人们已经在相关药物治疗“吸烟成瘾问题”方案的开发方面获得了一定的进展，但是在这些吸烟者群体中，他们依旧很容易重试这种“不良习惯”，因此有必要开发一种对戒烟而言更为有效的药物。尽管相关研究已经证实，非选择性烟碱乙酰胆碱受体（nAChR）拮抗剂“四甲双环庚胺”（化合物1，如图1所示）可以作为一种戒烟剂发挥治疗效用，但是这种化合物存在一些明显的外周介导副作用，其中包括但不限于便秘和低血压），因此本研究认为，具有亚型选择性的nAChR拮抗剂可以在更好的帮助人们戒烟的同时，又不会使其出现上述明显的副作用。本研究认为，能够选择性抑制中枢nAChRs介导尼古丁（NIC）诱发的多巴胺（DA）释放的拮抗剂分子能够减少个体重新吸烟（既包括NIC自身给药，也包括线索诱导的NIC复吸行为），因此在治疗NIC成瘾方面，该等化合物可能是一类安全有效的药物。

由于相关研究已经证实，双三烷基铵nAChR通道阻滞剂“六甲铵（hexamethonium）”和“十甲季铵（decamethonium）”在神经节型nAChRs和肌型nAChRs之间均具有亚型选择性，因此本研究在寻找介导NIC诱导的DA释放的nAChRs拮抗剂过程中同样采用了类似的分子学方法。因此，本研究对一系列具有新型结构支架的化合物（不仅包含线性和构象受限性双、三和四重结构，还具有不同的季铵盐头基团）进行了筛选。并且本研究发现，与四甲双环庚胺相比，本研究所选择的先导候选化合物N,N'-十二烷基-1,12-二烷基-双-3-吡啶二溴（N,N'-dodecyl-1,12-diyl-bis-3-picolinium dibromide，bPiDDB，化合物2，如图所示）

（氮芳族季铵类似物，该类化合物可被脑组织（细胞）生物利用）已被证明与能够抑制NIC诱发的DA释放的尼古丁受体之间具有更高的亲和性，并且bPiDDB也是小分子型α6-选择性神经肽（α-芋螺毒素MII）的首个化合物。除此之外，在对bPiDDB的结构“迭代”过程中，本研究还专门设计了相关具有新型结构的化合物，该等化合物上被附加了三到四个阳离子头基（即三和四氮杂芳香季铵盐），这些化合物可以以一种独特且高效的方式起到抑制NIC诱导的DA释放的作用。并且借助放射性标记的14C-bPiDDB进行的药代动力学研究可以看出，尽管偶氮芳烃双季铵类似物带有阳离子电荷，并且具有较大的极性，但由于这类化合物能够过通过血脑屏障胆碱转运体进入颅脑，因此即使是通过皮下给药途径，该药物在路脑内依旧具有较高的生物利用度（需要注意的是，口服给药途径下bPiDDB的生物利用度确实很低）（Albayati等人，数据未发表）。但是需要指出的是，无论是何种药物，口服给药途径依旧是药物开发过程中在这一方面的一个首选目标，因此本研究旨在通过优化合成策略，以开发出能够在口服给药情况下达到足够生物利用度且能够有效抑制含有α6的nAChR的化合物。

本研究旨在确定第一代二型连接物和三型连接物类似物分子结构中位于端部的季铵盐基团是否可被pKa值在7-9范围内的各种氮环叔胺基团所取代。如果可以被取代，那么由此得到的分子可以在生理环境中发生质子化，进而带有正电荷，并可以被赋予透过细胞膜的能力。需要指出的是，在端部叔铵基团的筛选过程中，本研究选择使用以前已被证明属于nAChR非竞争性拮抗剂的小分子叔胺，这是因为，本研究发现，双和三季铵类似物似乎无法与乙酰胆碱结合位点发生相互作用。